Pathophysiologie und Therapie in humanen neuronalen Modellen von KCNA2 Kanalopathien
Um die gestellten Fragen zu beantworten, werden wir:
- Von Patienten abgeleitete iPSC-Linien (welche entsprechende Mutationen in den drei unterschiedlichen Kaliumkanälen tragen) und solche von Kontrollen in vorwiegend exzitatorische oder inhibitorische neuronale Populationen differenzieren;
- Elektrophysiologische Messungen mit der whole cell Patch-Clamp Technik und Microelectrode Arrays (MEA) an den differenzierten Neuronen durchführen, um die Auswirkungen der Mutationen zu identifizieren, die für die Epilepsie verantwortlich sind;
- Die synaptische Physiologie in iPSC-abgeleiteten autaptischen Kulturen einzelner Neurone auf Astrozyteninseln untersuchen, um einen möglichen Beitrag der Kanäle zur präsynaptischen Transmitterfreisetzung zu erfassen;
- Neue Kandidaten für die Modulation der Kanalfunktion und deren elektrophysiologische Auswirkungen als mögliche therapeutische Substanzen testen.
Ein genaueres Verständnis der Pathomechanismen von DEE, ausgelöst durch Mutationen in Kaliumkanälen, und erste individuelle Behandlungsstrategien entsprechen dem Gesamtziel des Konsortiums, genetische Erkenntnisse in personalisierte Behandlungen neurologischer Ionenkanal- und Transporter-Erkrankungen zu überführen.