Identifizierung von KCNT1-Kaliumkanal-Blockern
Wir gehen davon aus, dass KCNT1-Blocker den Phänotyp von KCNT1-Kanalerkrankungen korrigieren oder beeinflussen können. Deshalb ist unser Hauptziel die Identifikation von potenten und ZNS-gängigen KCNT1 Blockern, deren Effekte wir auf die neuronale Netzwerkaktivität in vivo und auf den Verlauf der Epilepsie testen werden.
Zusammen mit unseren auf High-Throughput-Screening spezialisierten Partnern am Fraunhofer Institut und amDeutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) haben wir eine Screening-Plattform für KCNT1-Blocker etabliert. Neben unseren bereits validierten Screening-Treffern erwarten wir weitere Treffer aus verschiedenen Substanz-Banken. Nachdem diese Substanzen mittels elektrophysiologischer Messungen validiert sind, ist unser zweites Ziel die Testung der Effekte auf die Hirnaktivität in neonatalen Mäusen in vivo.
Unser drittes Ziel ist die Phänotypisierung von humanisierten KCNT1-Mausmodellen, die wir aktuell generieren. Wir erwarten vermehrte Kalium-Leckströme und eine veränderte neuronale Aktivität in hippokampalen Hirnschnitten in vitro sowie epileptiforme Aktivität und Verhaltensänderungen in vivo. Schließlich testen wir, ob die im Screening identifizierten Substanzen den Phänotyp der humanisierten Mausmodelle korrigieren können. Das vierte Ziele ist der mögliche breitere Einsatz der identifizierten Substanzen bei epileptischen Enzephalopathien anderer Genese. Dazu verwenden wir weitere bereits etablierte Mausmodelle (z.B. Scn2a, Kcnq2).
Vor dem Hintergrund der fehlenden effektiven Therapieoptionen bei KCNT1-assoziierten epileptischen Enzephalopathien könnten die identifizierten Substanzen dann gegebenenfalls im off-label Einsatz in einzelnen Patienten (für zugelassene Medikamente ) oder im Rahmen präklinischer Studien (für neue Substanzen) eingesetzt werden.